维生素D/维生素D受体轴在癌基因诱导的衰老细胞中调节DNA的修复能力
浏览量:2946    更新时间:2016/11/13 17:50:18
 
  原癌基因Ras的表达会激活DNA损伤应答通路,导致DNA损伤加重,尤其是DNA双链断裂以及DNA损伤检控点,最终引起细胞衰老。DNA损伤应答激活被视为Ras基因表达的肿瘤细胞恶性增殖的生理屏障,会产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)造成DNA损伤来应对基因毒性压力以及高复制压力。尽管致癌基因诱导的衰老(oncogene-induced senescence ,OIS)被视为是一种抑癌机制,但是在衰老细胞中累积的DNA损伤也有可能会引起基因组的不稳定性,对基因组造成二次打击而促进肿瘤发生。迄今为止,在OIS过程中DNA修复缺陷的分子机制仍然鲜被挖掘。
  在这篇报道中,研究人员发现Ras基因表达会导致BRCA1和53BP1的下调,而BRCA1和53BP1是分别通过同源重组和非同源性末端结合来修复DNA双键断裂的两个关键因子。因此,Ras基因诱导的衰老细胞募集BRCA1和53BP1到DNA损伤位点的功能会受到牵制。试验结果表明,BRCA1的下调是在转录水平,而53BP1减少是由于组织蛋白酶L激活介导的53BP1蛋白降解导致的。此外,研究者还发现在OIS过程中维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)会显著下调,而且维生素D/ VDR轴在调节上述两个DNA修复因子的表达中起一定作用。这些研究结果揭示了原癌基因Ras、维生素D/ VDR轴以及DNA修复因子表达在OIS情况下相互之间新的功能关系。在凋亡细胞中DNA修复因子的缺少会导致基因组不稳定性,使细胞从凋亡过程中逃逸,甚至导致肿瘤发生。
  维生素D在钙磷代谢及骨骼发育等方面的作用已经众所周知,目前新的研究进展也显示,这种脂溶性维生素所介导的信号途径也与肿瘤的发生相关;期待研究进一步揭示维生素D在肿瘤发生或抑制中的具体角色。